Degronを探せ

Grüezi,

今日は勉強したことのメモ書きを少し。

PROTACsのようなdegraderの文献を読んでいると、時々Molecular Glueというのを見かけます。PROTACがbifunctional moleculeであるのに対して、Glueは、例えばCereblonに結合したIMiDsの先にPOIのPPIを誘起します。PROTACのデザインはあくまで鍵穴モデルの延長であるのに対して、GlueはまだLogical designが難しいと言われています。というわけで、どれくらい難しそうかを見てみましょう。

今回はこちらの文献を参考にしてます。

ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 1592-1602.

PDB ID: 5HXB 5FQD 6H0F

これらのCereblon, IMiDs, それとPOI (CK1a, GSPT1, and Ikaros/Aiolos)の部分構造を重ね合わせたのがこちら。

リガンドのIMiDsとCereblonの結合部位が割とよく重なっていると思いますが、POIはバラバラです。次に少し拡大してpolar contactを表示したのがこちら。

リガンドはPOIと相互作用してませんね...。Cereblonを消してもう少し近寄ります。

IMiDsの左側にGlyを含むループ構造がそれぞれ見てとれるかと思います。Cartoonだとよく重なって見えますが、側鎖を表示するとGly以外は全く違う配列です。

このように、「構造的かつ機能的に一見関係ないが、鍵となる位置にGlyを含む特定のループ構造」をDegronと呼びます。Molecular GlueはSubstrate Receptorに対して、このDegronを持つ基質タンパクのPPIを誘起するそうです。

「Backbornの特徴が似ているだけのPOIとPPIを引き起こす分子を設計」することなんて出来るんでしょうか...。これがMolecular Glueの発見がSerendipityに依存すると言われる所以です。

Molecular GlueはPROTACと比較して圧倒的にDrug-likeと言えますが、PROTACの方がこれまでの創薬経験の延長で戦えるので、参入障壁が低いと言えると思います。

ただし、Zinc Finger Degronのように、Ubiquitinationを受けることが知られているドメインもいくつか報告されています。

KNIMEでText miningでも勉強した方がいいかもですね。

（訂正）今回紹介した３つのPOIがそもそもzinc fingerを持ってるっぽいですね。素人丸出しでごめんなさい。次までに勉強しておきます。