共結晶構造情報のリガンドが市販かどうかを調べるには

SBDDに限らず、創薬にあたってポジコンやツール化合物があるかどうかは評価系構築の確度に関わる部分です。
ここをしっかりしてもらうことが、我々ケミストの成功の第一歩になります。

若い子「おじさん、すみません。共結晶が報告されてるリガンドを調べてもらうことってできますか？」 おじさん「いいよ。」

数分後...

おじさん「結構な数があるね。」
若い子「これって買うか作るか出来ますか？」
おじさん「うーん調べるならちょっと時間ください」

よく知られてる標的だと結構な数の共結晶が報告されてますよね。
調べるだけで半日(~1日)かかっちゃいそうです。
そんなわけでpythonのスクリプトを書きました (>3日かかった)。

Contents

環境構築

miniconda がインストールされているものとします。ちなみにMacでもWinでも動作確認済みです。
今回のスクリプトは下記の仮想環境で動作確認済みです。

conda create -n bi -c conda-forge -y python=3.10 pymol-open-source=2.5 BioPython=1.81 pandas=2.0.3 requests=2.31 pypdb=2.3 biopandas=0.4.1 rdkit=2022.09.1

以降のスクリプトはconda activate biで仮想環境をactivateする必要があります。
すでにinstallされてたら問題ないです。今回は使わないものも入っています。

標的のPDBリストを作る

色んな方法が報告されています。例えば, 下記のスクリプト実行してキーワード検索の結果をリストにすることができます。

from pypdb import *
q = input('keywords? ')
pdb_ids = Query(q).search()
print('the number of PDB IDs are ' + str(len(pdb_ids)))

jupyterで実行するとinputの入力を求められます。 今回は有名どころでCRBNと入力したところ、2023.9.4現在で81個のPDBがヒットしました。
他にも方法はあるので気が向いた時にでも公開します。

PDBに含まれるリガンドをリストアップして、PubChemのSupplierリンクをつける

今回は@くろたんくさんの記事を参考にさせてもらいました。
私の拙いcodingでは例外処理がめんどうで目的を達成できませんでした。感謝です。
早速ズバリ結論を書くと、上述のPDBリストを作った状態で下記を実行します。

import requests
import pubchempy as pcp
import pandas as pd

# Ligandの有無を判定してdfを作成する関数

def PDB2L(entry_id):
    ligand_list = []

    query = '''
    {
    entry(entry_id:"'''  + entry_id + '''") {
      rcsb_id
    struct {
      title
    }
        nonpolymer_entities {
        rcsb_nonpolymer_entity_container_identifiers {
            entry_id
        }
        nonpolymer_comp {
            chem_comp {
            id
            type
            }
            pdbx_chem_comp_descriptor {
            descriptor
            type
            program
            }
        }
        }
    }
    }
    '''

    url = "https://data.rcsb.org/graphql?query=" + query
    response = requests.get(url)
    json_data = response.json()

    # dfの作成
    # Ligandがある場合だけrun
    if json_data['data']['entry']['nonpolymer_entities'] != None:
        # LigandがUNLやUNKではない時はrun
        if json_data['data']['entry']['nonpolymer_entities'][0]['nonpolymer_comp']['pdbx_chem_comp_descriptor'] != None:
            # 複数のリガンドをdfに代入
            for i in json_data.get('data').get('entry').get('nonpolymer_entities'):
                entry_id = i.get('rcsb_nonpolymer_entity_container_identifiers')
                nonpolymer_comp = i.get('nonpolymer_comp')
                ligand_id = nonpolymer_comp.get('chem_comp').get('id')
                for data in nonpolymer_comp.get('pdbx_chem_comp_descriptor'):
                    if (data.get('type') == "InChI") and (data.get('program') == "InChI"):
                        inchi = [data.get('descriptor')]
                        type = [data.get('type')]
                        program = [data.get('program')]
                        d = {'Ligand_ID':ligand_id, 'InChI':inchi}
                        ligand_list.append(d)
                    df = pd.DataFrame(ligand_list)
                    df['Title'] = json_data['data']['entry']['struct']['title']
        return(df)

# ここからfor文

# pdb_ids = ['5UT2', '4FVR'] # for test
cols = ['Ligand_ID', 'SMILES', 'InChI', 'CID', 'MW', 'PDB_ID', 'Title', 'Supplier', 'RCSB_URL', 'Ligand_URL']
Sup_List = pd.DataFrame(columns = cols)

for pdb_id in pdb_ids:

    # Ligandがない場合の例外処理
    if judge(pdb_id) != None:
        if UNL_UNK(pdb_id) != None:

            # DataFrameの作成
            df = pd.DataFrame(entry_to_ligand(pdb_id))

            df['PDB_ID'] = pdb_id
            df['CID'] =  df['InChI'].map(lambda x : pcp.get_properties('MolecularWeight', x, 'inchi')[0]['CID']).astype(str)
            df['MW'] =  df['InChI'].map(lambda x : pcp.get_properties('MolecularWeight', x, 'inchi')[0]['MolecularWeight']).astype(float)
            df['SMILES'] =  df['InChI'].map(lambda x : pcp.get_properties('IsomericSMILES', x, 'inchi')[0]['IsomericSMILES'])
            df['Title'] =  df['PDB_ID'].map(lambda x : title(x))

            # リンクの作成
            df['Supplier'] = df['CID'].map(lambda x : 'https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/' + x + '#section=Chemical-Vendors&fullscreen=true')
            df['RCSB_URL'] = df['PDB_ID'].map(lambda x : 'https://www.rcsb.org/structure/' + x)
            df['Ligand_URL'] = df['Ligand_ID'].map(lambda x : 'https://www.rcsb.org/ligand/' + x)
            # df['Title'] = json_data['data']['entry']['struct']['title']

            # df結合
            Sup_List = pd.concat([Sup_List, df])
        else:
            df = pd.DataFrame(columns=cols)
            empty = []
            empty.append(pdb_id)
            df['PDB_ID'] = empty
            df['RCSB_URL'].iloc[0] =  'https://www.rcsb.org/structure/' + pdb_id
        Sup_List = pd.concat([Sup_List, df])
    else:
        df = pd.DataFrame(columns=cols)
        empty = []
        empty.append(pdb_id)
        df['PDB_ID'] = empty
        df['RCSB_URL'].iloc[0] =  'https://www.rcsb.org/structure/' + pdb_id
        Sup_List = pd.concat([Sup_List, df])

Sup_List = Sup_List.reset_index(drop=True)

添加剤やイオンなんかも結果に含まれてしまうので、必要に応じてフィルタリングが必要です。
重複も除いてあげると親切ですね。

# MW>150
Sup_List_150 =  Sup_List[Sup_List['MW']>150].reset_index(drop=True)

#remove duplicates
Sup_List_Dup = Sup_List[Sup_List['MW']>150].drop_duplicates('Ligand_ID').reset_index(drop=True)

あーやっとスッキリしました。

構築したconda環境のメモ

記事の概要

  • 基本にしている仮想環境の構築例
  • バージョンを指定した仮想環境の共有方法
  • ついでにconda command

今までは教材に教わるがままにDockerで環境構築してたんですが、jupyterやOpennMMのようにコンテナ外でブラウザを使うようなパッケージの設定は私のような素人にはまだツラいです。。
というわけで、取り急ぎminicondaでサクッと構築環境を再現するためのメモです。

構築環境

  • pymol
conda create -n pymol -c conda-forge python=3.10 pymol-open-source
  • openmm (with PyMOL)
conda create -n openmm -c conda-forge python=3.10 openmm openmm-setup pymol-open-source
  • openmm (with cudatoolkit, without PyMOL)
conda create -n openmm python=3.10 openmm openmm-setup cudatoolkit=11.2
  • chemoinfomatics ref
conda create -n ci -c conda-forge -y python=3.10  numpy pandas scipy matplotlib seaborn scikit-learn boruta_py lightgbm xgboost deap rdkit jupyterlab spyder
  • bioinfomatics
conda create -n bi -c conda-forge -y python=3.10 pandas pymol-open-source BioPython

パッケージを色々追加してグチャグチャになっても、とりあえず上記があれば必要最低限を再構築できてます。
pandas=1.4.2のようにバージョン名を指定して追加することもできます。

構築環境の共有方法

上記に加えて色々パッケージを追加した構築環境を他の人に共有したい場合は該当する、仮想環境内で以下のコマンドで仮想環境を出力して共有できます。

conda env export > env_name.yml

出力したymlファイルを元に環境を再構築する場合は下記コマンドです。

conda env create -n new_env -f env_name.yml

この方法を使うとPythonやパッケージのversionまで指定して再構築できるので便利です。

conda commandまとめ

conda環境の一覧

conda info -e

Channelの追加や削除

  • conda-forge channelの追加

    conda config --append channels conda-forge

  • defaults channelを削除

    conda config --remove channels defaults

パッケージ管理

  • 現在のconda環境のパッケージ一覧表示

    conda list

  • 指定したconda環境のパッケージ一覧表示

    conda list -n py38

  • パッケージの検索

    conda search tensorflow

  • パッケージインストール

    • インストール

      conda install tensorflow

    • バージョン指定してインストール

      conda install tensorflow=1.15

  • パッケージの更新

    • パッケージを最新に

      conda update tensorflow

    • すべてのパッケージを最新に

      conda update --all

  • パッケージの削除

    conda remove tensorflow

  • パッケージリストを出力

    conda list --export > package-list.txt

仮想環境作成

  • pythonバージョンを指定して作成

    conda create --name py38 python=3.8
    conda create -n py38 python=3.8

  • 仮想環境をコピーして作成
    例：baseをコピーしてpy38を作る

conda create -n py38 --clone base

  • 環境再現のためのリストから環境を再構築

    conda create -n py38 --file package-list.txt

conda環境

  • 有効化

    conda activate py38

  • conda環境の出力

    conda env export > env_name.yml

  • ymlファイルから環境を再構築

    conda env create -n env_name2 -f env_name.yml

  • conda環境の終了

    conda deactivate

  • 仮想環境の削除

    conda remove -n py38 --all

OpenMM用の仮想環境を構築する

OpenMM、というかGROMACSで遊ぼうと思って作った仮想環境の備忘録です。

hira-labo.com

hira-labo.com

サンプルコードはこんな感じ。。

conda create -n openmm -c conda-forge python=3.10 openmm openmm-setup pymol-open-source

ちなみに下記のようにcudatoolkit を入れようとすると-c conda-forgeが使えないので、pymol-open-sourceを別に入れた方がいいのかもしれない。

conda create -n openmm -c conda-forge python=3.10 openmm openmm-setup pymol-open-source cudatoolkit=11.2

PyMOLは-c conda-forgeでopen source版をインストールできるので覚えておいて損はないと思います。

qiita.com

膨大なデータから金の粒を見つける

こちらの記事でChEMBLから引っ張ってきたデータを可視化しました。

keetaneblog.hatenablog.com

全体を俯瞰することも大切ですが、キーになりそうな化合物を見つけることも大切です。
というのが今日のお話です。

データのどこに目を向けるのか

論文や特許を見る場合、データのどんなところを気にするでしょうか。

  • 活性値
  • 選択性
  • ADME
  • PK
  • 薬効
  • 開発状況
  • 臨床データ

化合物のステージによって記載されている情報が当然違うと思いますが、それぞれのステージのチャンピオン、例えば活性が最も強い化合物や選択性が最も高い化合物が先に進むわけではないので注意が必要です。
今回は全体を俯瞰しているので、化合物あたりのデータ数が多い化合物に注目すればキーになりそうな化合物が見えてくると考えます。

実習

データはこちらでクレンジングしたものを再利用します。

keetaneblog.hatenablog.com

化合物あたりの統計量を調べたいので、Molecule ChEMBL IDでgroupbyします。
文献あたりの記載回数が多ければ、色々データを取るようなキー化合物だろうと想像するのでDocument ChEMBL IDに絞り込みます。

dfi = df.groupby(['Molecule ChEMBL ID'])['Document ChEMBL ID'].describe()
dfi[dfi['unique']>2]

  • count : データ記載回数
  • unique : データが記載された論文数
  • top : データ記載頻度の最も高い論文ID
  • freq : topの中でデータが記載された回数

という感じだと思います。
1度しか論文に載っていない化合物が多すぎるので、filterで除いてあります。

CHEMBL221959という化合物は25の論文に計30回記載されていますが、論文あたり最も多く記載された回数は2回でした。今回の標的はTYK2というkinaseなので、上市品など有名な化合物で活性と選択性のポテンシャル確認が多かったのかもなと予想します。
どんな化合物でしょうか。

from rdkit.Chem import Draw
dft = df[df['Molecule ChEMBL ID']=='CHEMBL221959']
Draw.MolToImage(dft['Molecule_Image'].iloc[0], legend=dft['Molecule Name'].iloc[0])


Tofacitinibという同じく一番最初に上市されたJAKiでした。 ヤッパリネ！

www.jseikei.com

CHEMBL4435170は記載論文数が4報にも関わらず、最多データ記載回数が5回なので色々とデータが報告された化合物かもしれません。

c_list = [
    'Molecule Name',
    'Document ChEMBL ID',
    'Assay Description',
    'Standard Type',
    'Standard Value',
    'Standard Units',
    'Murcko_generic_SMILES'
]

dft = df[df['Molecule ChEMBL ID']=='CHEMBL4435170']
dft.loc[:, c_list].sort_values('Document ChEMBL ID')

完全にたまたまなんですが、これまで紹介してきたDeucravacitinibがヒットしました(笑)。
細胞活性やアロステリック活性の報告だったみたいです。
Document IDから文献を調べる方法は次の宿題ということで。。(やり方忘れた。。

もう一度見渡す

Deucravacitinibはやっぱり注目すべき化合物だったんだろうなということで、化合物の起源をもう少し調べたいです。
Murcko_generic_SMILESを使って遡ってみます。

df_deu = df[df['Murcko_generic_SMILES']=='CC(CC1CCCC(CC2CCCC(C3CCCC3)C2)C1)C1CC1']
df_deu.loc[:, ['Molecule Name', 'Compound Key', 'Document ChEMBL ID', 'Document Year']]

あれ？案外報告されてなかったケモタイプなんですね...
じゃあ同じ文献内で分子量の小さいケモタイプを遡って...
みたいにすると化合物起源にたどり着けると思います。
順番が逆になってしまいましたが、Deucravacitinibのストーリーは非常にざっくりとこちらで紹介しています。

keetaneblog.hatenablog.com

ChEMBLのデータは特許が入ってませんし、商用データベースと比べると網羅性は高くありません。
ただ、データとしては重要なものを綺麗にまとめてくれてるので非常に有用だなと思いました。
おしまい。

pandasのカラム番号を検索する小ネタ

こちらです

def c_index(c_name='', data_frame=df):
    c_zip = zip(list(range(len(data_frame.columns))),data_frame.columns)
    # c_name = input('column name?')
    return {key:value for key,value in c_zip if c_name in value}

defaultではdfをDataFrameとして全てのカラムの番号を表示します。
第一引数に指定した文字列を含むカラムとそのカラム番号を表示できます。
第二引数に指定したDataFrameのカラムを取り扱います。

カラムが多すぎるDataFrameで困った

前回までの記事でChEMBLからデータを引っ張ってきました。

keetaneblog.hatenablog.com

DataFrameのカラムが多すぎてチンプンカンプンになるので最後はSummary Tableを作りましたが、実際はカラムの数が多いので把握するのも大変です。

df.columns

# Index(['Molecule ChEMBL ID', 'Molecule Name', 'Molecule Max Phase',
#       'Molecular Weight', '#RO5 Violations', 'AlogP', 'Compound Key',
#       'Smiles', 'Standard Type', 'Standard Relation', 'Standard Value',
#       'Standard Units', 'pChEMBL Value', 'Data Validity Comment', 'Comment',
#       'Uo Units', 'Ligand Efficiency BEI', 'Ligand Efficiency LE',
#       'Ligand Efficiency LLE', 'Ligand Efficiency SEI', 'Potential Duplicate',
#       'Assay ChEMBL ID', 'Assay Description', 'Assay Type', 'BAO Format ID',
#       'BAO Label', 'Assay Organism', 'Assay Tissue ChEMBL ID',
#       'Assay Tissue Name', 'Assay Cell Type', 'Assay Subcellular Fraction',
#       'Assay Parameters', 'Assay Variant Accession', 'Assay Variant Mutation',
#       'Target ChEMBL ID', 'Target Name', 'Target Organism', 'Target Type',
#       'Document ChEMBL ID', 'Source ID', 'Source Description',
#       'Document Journal', 'Document Year', 'Cell ChEMBL ID', 'Properties',
#       'MW', 'Ligand Efficiendy SEI', 'Ligand Efficiendy BEI',
#       'Ligand Efficiendy LE', 'Molecule_Image', 'Murcko_SMILES',
#       'Murcko_generic_SMILES', 'Murcko_Mol', 'Murcko_generic_Mol', 'TPSA',
#       'Ct HA', 'Ct F', 'HBD', 'HBD_Ro5', 'HBA', 'HBA_Ro5', 'Ct RB', 'Ct Ar',
#       'Fsp3', 'QED'],
#       dtype='object')

カラムの数だけでも65もありました...
大文字と小文字が混ざってたり_が入ってたり#が入ってたりでタイポも増えるしと地味に悩んでいました。

DataFrameからdataを取り出す方法

pandasでは特定のカラムを抽出する方法がいくつか用意されています。
代表的なものは

df['Molecule ChEMBL ID']

#0       CHEMBL2181327
#1       CHEMBL2181315
#2         CHEMBL21156
#3           CHEMBL535
#4        CHEMBL475251
#            ...      
#1806    CHEMBL3968872
#1807    CHEMBL3983594
#1808    CHEMBL3957838
#1809    CHEMBL4563864
#1810    CHEMBL4873733

みたいな方法です。 例えば複数のカラムを抽出したいときは[]の中にさらにカラム名のリストを入れます。

df[['Molecule ChEMBLE ID', 'Molecule Name', 'Smiles']]

#  Molecule ChEMBL ID  Molecule Name   Smiles
#0 CHEMBL2181327   NaN CN(C)CCN(C)c1ccc2cc1COCC=CCOCc1cccc(c1)-c1ccnc...
#1 CHEMBL2181315   NaN C1=CCCOc2cccc(c2)-c2ccnc(n2)Nc2cccc(c2)OCC1
#2 CHEMBL21156 NaN CC(C)(C)c1nc2c3ccc(F)cc3c3c(=O)[nH]ccc3c2[nH]1
#3 CHEMBL535   SUNITINIB   CCN(CC)CCNC(=O)c1c(C)[nH]c(/C=C2\C(=O)Nc3ccc(F...
#4 CHEMBL475251    R-406   COc1cc(Nc2ncc(F)c(Nc3ccc4c(n3)NC(=O)C(C)(C)O4)...
#...   ... ... ...
#1806  CHEMBL3968872   NaN CN(CC(F)(F)F)C[C@H]1CC[C@H](N2CN(CC#N)C(=O)c3c...
#1807  CHEMBL3983594   NaN N#CCN1CN([C@H]2CC[C@H](CNC3(C(F)(F)F)CC3)CC2)c...
#1808  CHEMBL3957838   NaN O=C1c2cnc3[nH]ccc3c2N([C@H]2CC[C@H](CN3CCCS3(=...
#1809  CHEMBL4563864   NaN COCCn1cc(Nc2cc(NCc3cccc(NC(=O)CC#N)c3)ncn2)cn1
#1810  CHEMBL4873733   NaN Cc1cnc(Nc2ccc3c(c2)CCN3C(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)C2...

わたしはいつもカラム名をタイポするので地味にストレスです。

.locメソッドと.ilocメソッド

.loc[]や.iloc[]は(多分)locationとindex locationに由来するメソッドです。
引数はそれぞれ

df.loc[row index, column name]

df.iloc[row index number, column index number]

となってます。
DataFrameのindexがrow numberの場合は、どちらも数字で同じ結果が返ってきます。
indexたdatatimeのようにrow number以外を採用しているときはやっかいなので、.iloc[]を使うことが多いのかなと思います。

例えば

df.loc[0, 'Molecule Name']
# nan

のように値を取り出したり代入するときに使います。
第二引数を省略することで行全体も抽出できます。

df.loc[0]

# Molecule ChEMBL ID    CHEMBL2181327
# Molecule Name                   NaN
# Molecule Max Phase                0
# Molecular Weight             459.59
# #RO5 Violations                   0
#                           ...      
# HBA_Ro5                           7
# Ct RB                             4
# Ct Ar                             3
# Fsp3                       0.333333
# QED                        0.577017
# Name: 0, Length: 65, dtype: object

同じ要領で.iloc[]メソッドだと行と列のindex numberを入力するだけで同じことができます。
非常に簡単な反面、正しくindex numberを把握しておく必要があります。

df.iloc[0,1]
# nan

df.iloc[0]

# Molecule ChEMBL ID    CHEMBL2181327
# Molecule Name                   NaN
# Molecule Max Phase                0
# Molecular Weight             459.59
# #RO5 Violations                   0
#                           ...      
# HBA_Ro5                           7
# Ct RB                             4
# Ct Ar                             3
# Fsp3                       0.333333
# QED                        0.577017
# Name: 0, Length: 65, dtype: object

# このDataFrameはrow index numberを採用しているので.locと同じ結果が返ってくるはず

じゃあカラムのindex numberを簡単に把握できれば少し楽になるかも？？

Column index identifier

というわけでメソッドを作ってみました。

def c_index(c_name='', data_frame=df):
    c_zip = zip(list(range(len(data_frame.columns))),data_frame.columns)
    # c_name = input('column name?')
    return {key:value for key,value in c_zip if c_name in value}

引数なしで使うとカラムにindex numberを割り当てた結果を全て出力します。

c_index()

# Output exceeds the size limit. Open the full output data in a text editor
# {0: 'Molecule ChEMBL ID',
# 1: 'Molecule Name',
# 2: 'Molecule Max Phase',
# 3: 'Molecular Weight',
#...
# 63: 'Fsp3',
# 64: 'QED'}

第一引数に検索したい文字列を入力すると、文字列を含むカラム名とindex numberの割り当てを出力します。

c_index('As')

# {21: 'Assay ChEMBL ID',
# 22: 'Assay Description',
# 23: 'Assay Type',
# 26: 'Assay Organism',
# 27: 'Assay Tissue ChEMBL ID',
# 28: 'Assay Tissue Name',
# 29: 'Assay Cell Type',
# 30: 'Assay Subcellular Fraction',
# 31: 'Assay Parameters',
# 32: 'Assay Variant Accession',
# 33: 'Assay Variant Mutation'}

第二引数にDataFrameを入れることも出来ます。面倒なのでデフォルトはdfにしてあります。　　 これを使うと特定の情報をシンプルに抽出できます。

df.iloc[[0,3,50, 23,11], [0,1,22]]

#      Molecule ChEMBL ID  Molecule Name   Assay Description
# 0    CHEMBL2181327       NaN             Inhibition of recombinant TYK2
# 3    CHEMBL535           SUNITINIB       Binding constant for TYK2(JH2domain-pseudokina...
# 50   CHEMBL3949572       NaN             Enzyme Assay: The inhibitory activity of the c...
# 23   CHEMBL1088856       NaN             Inhibition of recombinant GST tagged TYK2 prot...
# 11   CHEMBL3655081       ABROCITINIB     Inhibition of N-terminal GST-tagged human TYK2...

コードの可読性は下がるので必ずしもオススメはしませんが、どんなカラムがあったかも検索できるので便利かもです。

Deucravacitinibの二つのメチル基を観察してみる

最近承認されたTYK2阻害剤のユニークなキャラクターを前々回のこちらの記事で紹介しました。 keetaneblog.hatenablog.com

いつもはPyMOLで遊んだスクショを載せたりしてましたが、最近遊んだpy3Dmolも前回テストしたので、今回はこれを使って構造を紹介します(使ってみたかっただけ)。

keetaneblog.hatenablog.com

まずDeucravacitinibがどんな構造かというと、こんな感じです。

メチル基自体は

  1. メチルアミド
  2. メトキシ
  3. メチルトリアゾール
    の３つがあります。

このうち、重要なのは1と2、特に1のメチル基はJAK1~3、TYK2のJH1結合活性を全く示さないことから、血球系の副作用を示さないことがDeucravacitinibと周辺ケモタイプの特徴として報告されています。

これらの特徴がなぜ発現するかを構造生物学的に説明することができます。
残念ながら2023.2現在、DeucravacitinibのPDBは登録されていませんが、類縁体がいくつか報告されています。
こちらはDuecravacitinib類縁体の一つとTYK2 JH2の共結晶構造です。(PDB ID : 6NZH)
左クリックのドラッグで回転、スクロールでズーム、controlキーを押しながらドラッグすると並行移動できます。
ポケットに入り込んだアミドのメチル基周辺を観察してみてください。主鎖と結構近いですよね？ね？
こればっかりは側鎖を表示して重ね合わせないと比べられないですが、JH1ドメインのポケットはどれも側鎖で埋まっているらしいですが、JH2はAlanine pocketと呼ばれる小さな間隙が存在し、そこを埋めることが選択性を発現していると考察しています(と記憶しています。間違ってたらごめんなさい。)

他のJH2ドメインに対する選択性はどうかというと、完全に切ることは難しかったようです。
こちらの文献に類縁体の報告があります。

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c01698

ただし、JH2ドメインにはそもそも機能がないので他のファミリーでは細胞活性が見られず、Deucravacitinibや類縁体はTYK2だけの活性をJH2側からmodulateしているとの報告でした。
selendipityから見出された選択性ですが薬効面と副作用回避の面から非常に魅力的で、大きな市場になることが期待されているようです。
論文だけだと非常にコンパクトですが、これらの仮説を検証していく過程は彼らの非常に高いサイエンスを創造させてくれました。

最後に今回使用したhtmlのスクリプトです。
はてなブログではmarkdown modeに貼り付けるだけで使うことができます。

<script src="https://3Dmol.org/build/3Dmol-min.js"></script>     
<script src="https://3Dmol.org/build/3Dmol.ui-min.js"></script>     
<div
style="height: 690px; width: 690px; position: relative;" 
class='viewer_3Dmoljs' 
data-cid='134821691'
data-style='stick'></div>

<script src="https://3Dmol.org/build/3Dmol-min.js"></script>     
<script src="https://3Dmol.org/build/3Dmol.ui-min.js"></script>     
<div 
style="height: 400px; width: 400px; position: relative;" 
class='viewer_3Dmoljs' 
data-pdb="6nzh"
data-select="chain:A"
data-style="cartoon:color=spectrum"
data-select1="hetflag:true" 
data-style1="stick"
data-select2="chain:B"
data-style2
data-zoomto="chain:A"
>
</div>

次回(こそ)はデータ解析後編につづく...はず。。。

py3Dmolをテストしてみる

こちらをまんま実行してるだけの記事です。

わーすげー！ブログで分子がグリグリ動いたー！
上記は可読性を上げるために改行だけしてます。

<script src="https://3Dmol.org/build/3Dmol-min.js"></script>     
<script src="https://3Dmol.org/build/3Dmol.ui-min.js"></script>     
<div 
style="height: 690px; width: 690px; position: relative;" 
class='viewer_3Dmoljs' 
data-pdb='2POR' 
data-backgroundcolor='0xffffff' 
data-style='stick' 
data-ui='true'
>
</div>

こちらはこんな感じ。

<div 
style="height: 690px; width: 690px; position: relative;" 
class='viewer_3Dmoljs' 
data-pdb='1YCR' 
data-select1='chain:A' 
data-style1='cartoon:color=spectrum' 
data-surface1='opacity:.7;color:white' 
data-select2='chain:B' 
data-style2='stick'
>
</div>

おもろーやなー。
使いこなせるように練習したいと思います。